Cell Plasticity and EMT

Epithelial–mesenchymal transition (EMT)

EMT——上皮间质转分化

1.什么是上皮间质转分化？

• 上皮 - 间质转化（EMT）是一个过程，在这个过程中上皮细胞失去细胞极性和细胞间粘附，并获得迁移和侵袭性，成为 间充质干细胞; 这些是多能基质细胞，可以分化成多种细胞类型。

2. 什么是上皮细胞？

• 上皮是四种基本类型的动物组织之一，排列在整个身体的血管和器官的腔和表面。上皮细胞的功能包括分泌，选择性吸收，保护，跨细胞转运和感知。
  • 单层排列或多层排列
  • 稳定的细胞-细胞连接/ECM连接
  • Apical–Basolateral Polarization （细胞极性）
  • 可以迁移但是限制在上皮层中

3. 上皮细胞的连接(Junctions in Epithelial Cell).

• Adherens— E-cadherin
  • 横跨细胞膜，其胞外部分使得相邻的细胞之间紧密结合，胞内部分与α-catenin、 β-catenin以及α-肌动蛋白形成数种复合物，使得细胞间有着强大的物理性连接，是维持上皮细胞特性的重要分子。
  • 各种EMT过程中都有E-cadherin表达量的降低，因此 E-cadherin是EMT过程的重要细胞表面标记(cell surface marker)!!!

• Tight junction—Zonula occludens (ZO) proteins

  • ZO-1,ZO-2,ZO-3
  • Claudin and Occludin
• Focal adhesion— Integrins/整合素
  • 它们由两个亚基α和β组成，每个αβ组合具有其自身的结合特异性和信号传导特性。
  • 整合素可以在两个方向上通过细胞膜发出信号：整联蛋白的细胞外结合活性从细胞内部调节 （内–>外），而ECM的结合引发外部信号传递到细胞中。（外–>内）
• Apical–Basolateral Polarization

  • In epithelia, the apical (red) and basolateral (blue) membrane domains are separated by cell junctions.

  • Par Complex
  • Scribble Complex
  • Crumbs complex

4. 什么是间充质细胞？

• 间充质细胞是一种松散连接的组织，其特点是缺乏细胞极性并被大量的细胞外基质包围。
• 特性
  1. 不规则排列
  2. 没有细胞-细胞/ECM连接
  3. 没有细胞极性
  4. 有运动性和入侵性

Epithelial Cell Plasticity 上皮细胞可塑性

1.Metaplasia 化生

• 现在被称为transdifferentiation(转分化)，是自发的从一种已分化的细胞类型转变成另一种分化的细胞类型。

2.三种类型的EMT

• type 1: 上皮间质转化，早期胚胎发生 (原肠胚形成，神经嵴迁移) 。最普遍！
• type 2: 上皮成纤维转化，器官炎症。
• type 3: 癌细胞转移。

3. EMT过程中存在中间状态

EMT marker

• 上皮细胞marker: E-cadherin,α-catenin,β-catenin
• 间充质细胞marker:Vimentin,Fibronectin,N-cadherin
• 在EMT过程中，上皮细胞marker下调，间充质细胞marker上调！

EMT Inducers

1. Transcription factors
   • snail(EMT核心中的核心)
   • Twist
   • ZEB

1. TGFβ
   • Smad signaling
   • Non-Smad signaling
2. Signaling pathway
   • PI3K-AKT 1.PI3K/Akt and transcription factors 2.PI3K/Akt and integrin-linked kinase 3.PI3K/Akt and ECM
   • Wnt signaling
   • ERK-MAPK : growth-factor—>Ras—>Raf—>MEK—>ERK
3. Growth factors
   • FGF(成纤维细胞生长因子)
   • HGF(肝细胞生长因子/分散因子)
   • IGF(类胰岛素生长因子)：PI3K–>AKT–>GSK3β–>E-Cadherin–>EMT
   • EGF(表皮生长因子)：ERK1/2 , AKT , MMP9
   • PDGF(血小板来源的生长因子)
   • VEGF(血管内皮生长因子)
4. MicroRNA
   • miR-200 family
5. Hypoxia 低氧，组织缺氧
   • hypoxia induce factor 1 / HIF-1α HIF-1β

Loss of cell polarity

The loss of cell polarity is a crucial step for EMT. In epithelial cells,three protein complexes participate in establishing and maintaining apicobasal polarity (Par, Crumbs, and Scribble), and components of the three are regulated by EMT inducers. 细胞极性的丧失是EMT的关键步骤。 在上皮细胞中，三种蛋白质复合物参与建立和维持apicobasal极性 （Par，Crumbs和Scribble），三者的成分受EMT诱导剂调节。

Cytoskeleton change in EMT 细胞骨架的改变

EMT in Development 发育中的EMT-MET

上皮细胞向间充质细胞的转变不是不可逆的，因为几轮EMT和MET对于特化细胞类型的最终分化和内部器官的复杂三维结构的获得是必需的。

EMT in Fibrosis 纤维化

Type 2 EMT in Fibrosis

• Renal Fibrosis 肾纤维化

EMT in Cancer

Type 3 EMT in Metastasis 肿瘤转移 EMT是上皮衍生的恶性肿瘤的主要驱动因素，EMT已被证明可引发癌细胞与原发癌的分离，原发癌随后迁移并扩散到远处。

• adenocarcinoma 腺体癌
• squamous cell carcinoma 鳞状细胞癌

概念辨析

• 远端转移（英语：Metastasis）也称作恶性转移，是指肿瘤细胞从原始发生的部位借由侵入循环系统，转移到身体其他部位继续生长的过程。通常良性肿瘤不会产生远端转移，而发生转移的病患预后情形都非常差。也因为癌细胞转移到身体各部位，癌症治疗上变得更为困难，几乎不可能使用外科手术切除根治，多半只能用大范围循环全身的放射治疗或化疗等手段来抑制已转移的癌细胞继续扩散生长。事实上，癌症病患的死亡常是在发生远端转移之后，由于癌细胞转移到身体各重要器官持续生长，影响身体正常功能而导致死亡。所以一般远端转移的发生与否，常被视作癌症患者病程的严重程度及治疗效果的指标。
• 对于癌症，侵袭( Invasion)是癌细胞直接延伸和渗透到邻近组织中。它通常区别于转移，即癌细胞通过循环系统或淋巴系统扩散到更远的位置。 然而，淋巴血管侵犯通常是转移的第一步。

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